Item – Theses Canada

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OCLC number
884812592
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Author
Djigoue, Guy Bertrand,
Title
Synthèse de dérivés stéroïdiens et non stéroïdiens comme inhibiteurs des 17b-hydroxystéroïdes déshydrogénases type 1 et type 3
Degree
Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2014.
Publisher
Québec : Université Laval, [2014]
Description
1 ressource en ligne (xxiv, 275 pages) :illustrations en partie en couleur, fichier PDF (5,88 Mo).
Notes
Titre de l'écran-titre (visionné le 27 mai 2014).
Comprend des références bibliographiques.
Abstract
À cause de leur implication dans la biosynthèse des estrogènes et des androgènes, les enzymes de la famille des 17[beta]-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17[beta]-HSDs) types 1, 3 et 5 sont des cibles thérapeutiques intéressantes pour le traitement des cancers estrogéno-dépendants et androgéno-dépendants. Malgré l'existence d'inhibiteurs de la 17[beta]-HSD1, il n'y a pas encore de traitement du cancer du sein basé sur leur utilisation. Le CC-156 est un inhibiteur connu de la 17[beta]-HSD1; cependant, à cause de son noyau stéroïdien, ce composé de type estrane stimule la prolifération des cellules cancéreuses sensibles aux estrogènes, limitant ainsi son utilisation thérapeutique. Afin de développer des inhibiteurs non estrogéniques de la 17[beta]-HSD1, nous avons synthétisé trois mimiques non stéroïdiennes du CC-156 à partir du bromhydrate du tétrahydro-isoquinolinol. Bien que ces composés inhibent peu la 17[beta]-HSD1, ils sont non estrogéniques. Nous avons aussi développé une voie de synthèse pour préparer deux chimiothèques possédant chacune 75 mimiques de l'estradiol. Ces derniers, plus flexibles que les dérivés précédents, ont été conçus et synthétisés comme potentiels inhibiteurs de la stéroïde sulfatase ou pour agir comme modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes. L'inhibition de la 17[beta]-HSD3 ou de la 17[beta]-HSD5 permettrait de diminuer le taux des androgènes circulants et tumorals. En partant de l'androstérone (ADT), nous avons préparé une nouvelle famille d'inhibiteurs de la 17[beta]-HSD3: des 3-spiromorpholinone-ADT et des 3-spirocarbamate-ADT ayant divers groupements hydrophobes sur leur cycle E supplémentaire. Afin de poser un premier jalon pour la synthèse d'inhibiteurs hybrides des 17[beta]-HSD3 et 17[beta]-HSD5, une spiromorpholinone ou un spirocarbamate a été ajouté en position C-3 d'une 17-spiro-δ-lactone. Brièvement, trente-deux 3-spiromorpholinone-ADT, cinq 3-spirocarbamate-ADT, trois 17-monospiro-δ-lactone-ADT et deux 3,17-dispiroandrostane-ADT ont été synthétisés. Quatre spiromorpholinones non stéroïdiennes ont aussi été synthétisées afin d'étudier le rôle du noyau androstane sur l'efficacité des inhibiteurs de la 17[beta]-HSD3. Tous les produits finaux et les intermédiaires ont été caractérisés par spectrométries de RMN 1H, RMN 13C, IR et SM. Le potentiel inhibiteur de tous ces composés sur la 17[beta]-HSD3 et leur androgénicité ont été mesurés. L'analyse des relations structure-activité a permis d'obtenir deux inhibiteurs efficaces et non androgéniques de la 17[beta]-HSD3.
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Accès via Archimède
Bibliothèque et Archives Canada / Library and Archives Canada
hdl.handle.net
Subject
Chemical inhibitors Synthesis.
17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase type 3 Inhibiteurs.
17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 Inhibiteurs.
Inhibiteurs Synthèse.
Physiologie-endocrinologie.
Médecine.