Item – Theses Canada

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OCLC number
1276808571
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Author
Barrier, Marjorie.
Title
Intérêt thérapeutique de la voie de signalisation STAT3 dans l'hypertension artérielle pulmonaire.
Degree
Thèse -- Université Laval, 2014.
Publisher
[Québec, Québec] : Université Laval 2014
Description
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Abstract
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une pathologie affectant les artères pulmonaires distales, qui s'obstruent progressivement. Cette obstruction est à l'origine d'une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire et de la pression artérielle pulmonaire qui entrainent alors une hypertrophie ventriculaire droite, puis une défaillance cardiaque droite, dont la majorité des patients HTAP décèdent. Les traitements restent inefficaces pour améliorer la survie des patients. L'obstruction des artères pulmonaires est principalement due à la prolifération et une résistance à l'apoptose des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP). Ce phénotype n'est pas sans rappeler un phénotype cancéreux. D'ailleurs, le laboratoire a montré qu'un facteur connu pour être surexprimé dans le phénotype cancéreux, NFATc2, est aussi impliqué dans l'HTAP. Ce facteur joue en effet un rôle dans la prolifération et dans la résistance à l'apoptose, en régulant le taux de calcium intracellulaire, le courant potassique (prolifération) et le potentiel de membrane mitochondrial (résistance à l'apoptose). Des travaux plus récents ont également montré le rôle de STAT3 dans l'implication de la surexpression de NFATc2. Nous avons montré dans le chapitre 2 que la molécule d'origine végétale plumbagin (PLB), connue comme étant un inhibiteur de la voie STAT3 dans certaines lignées cellulaires cancéreuses, permet d'inhiber l'augmentation de l'expression et de l'activation de STAT3 des CMLAP. Cette inhibition entraine également la diminution de l'expression et de l'activation de NFATc2, une diminution de la prolifération et de la résistance à l'apoptose. Les mêmes résultats ont pu être répétés sur 2 modèles différents d'HTAP (monocrotaline -MCT- et SUGEN 5416+hypoxie). En effet, le traitement au PLB per os permet de prévenir (MCT) et de renverser (MCT et SU5416) l'HTAP, en diminuant la prolifération et la résistance à l'apoptose. Durant ces travaux de doctorat, j'ai ainsi pu mettre en évidence que le ciblage de la voie STAT3/NFATc2 par le PLB pourrait grandement bénéficier aux patients souffrant d'HTAP de par son effet sur la prolifération, la résistance à l'apoptose et probablement aussi par l'inhibition de l'effet Warburg dans les CMLAP de patients HTAP ainsi que dans 2 modèles pertinents d'HTAP, en prévention et en réversion.
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hdl.handle.net
corpus.ulaval.ca
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Subject
Hypertension pulmonaire
Facteur de transcription STAT3
Naphtoquinone