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OCLC number
1198814947
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Author
Bahremand, Arash,
Title
Potentiel thérapeutique de JJ-3-42, un nouvel agoniste sélectif des récepteurs 5-HT2C, dans le traitement des maladies psychiatriques
Degree
Philosophiæ doctor (Ph. D.) -- Université Laval, 2020
Publisher
Québec : Université Laval, [2020]
Description
1 ressource en ligne (xiv, 208 pages) :illustrations en couleur, fichier PDF (3,88 Mo)
Notes
Titre de l'écran-titre (visionné le 9 octobre 2020)
Bibliographie : pages 161-208
Abstract
Introduction: Dernièrement, différents éléments de preuve soutiennent les avantages potentiels de l'activation des récepteurs 5-HT2C dans divers troubles psychiatriques. À cet égard, JJ-3-42, un agoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT2C, a démontré un profil prometteur dans des études préliminaires chez l'animal. Cependant, l'étendue des réponses centrales de ce nouveau composé dans diverses dimensions du comportement des animaux n'est pas encore claire. Dans cette étude, nous avons étudié les implications thérapeutiques possibles de l'activation des récepteurs 5-HT2C après l'administration de JJ-3-42 à l'aide d'un large éventail de modèles animaux de troubles mentaux. Méthodes: Dans un premier temps, nous avons examiné les résultats principaux de JJ-3-42 dans une batterie de tests comportementaux chez le modèle de souris TPH2-KI avec une déficience importante de sérotonine dans le cerveau. Plusieurs tests standards liés à la cognition, à l'anxiété, aux interactions sociales et au comportement répétitif/compulsif des animaux ont été utilisés. Dans cette étude et pour la première fois, nous avons comparé JJ3-42 à un ligand de sérotonine endogène non sélectif, le 5-HTP, et à un agoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT2C, CP809.101, dans une cohorte de souris de type sauvage et homozygote (HO) TPH2-KI R439H. Deuxièmement, nous avons examiné les propriétés modulatrices de JJ-3-42 sur le système de la dopamine en utilisant des indices d'activité locomotrice d'animaux de type sauvage dans différents paradigmes. À cet égard, l'efficacité de JJ-3-42 à résister à l'activité hyperlocomotrice des animaux suite à l'administration de différents psychostimulants a été évaluée. Par ailleurs, la réponse d'une injection aiguë de JJ-3-42 sur l'activité locomotrice innée de DAT-KO HO ainsi que la locomotion de souris DAT-KO HO épuisées en dopamine ont été testées. Enfin, l'effet du prétraitement quotidien de JJ-3-42 sur la réponse locomotrice d'une dose 'challenge' de cocaïne chez des animaux sensibilisés a été étudié. Résultats: Nous avons observé une réduction significative des tendances comportementales répétitives et agressives des souris TPH2-KI HO après l'administration de divers agents sérotoninergiques. En utilisant deux agonistes sélectifs du récepteur 5- HT2C, CP809.101 et JJ-3-42, nous avons démontré que ces réponses bénéfiques étaient véhiculées par l'activation des récepteurs 5-HT2C dans le cerveau. De plus, nous avons enregistré un fort caractère pro-cognitif et anti-compulsif pour le nouvel agoniste de 5- HT2C, JJ-3-42, dans plusieurs paradigmes comportementaux du modèle murin TPH2-KI. Nos résultats indiquent le profil favorable de JJ-3-42 par rapport à l'autre agoniste sélectif de la 5-HT2C, CP809.10, dans les tests liés à l'anxiété. En fait, nos résultats indiquent qu'à une dose puissante et thérapeutique de 10 mg/kg, JJ-3-42 est dépourvu de toute réponse anxiogène significative chez l'animal. Dans la deuxième partie de nos expériences, JJ-3-42 a montré un profil antipsychotique robuste et dose-dépendant en résistant à l'hyperactivité normalement induite par l'administration d'apomorphine et d'amphétamine. Nos résultats démontrent qu'à une dose de 10 mg/kg, ce composé n'a aucun effet sur l'état hyperdopaminergique inné ou induit des animaux, mais qu'à 20 mg/kg, il diminue considérablement l'activité locomotrice des souris DAT-KO HO et des animaux traités par psychostimulants. Contrairement, JJ-3-42 à 10 mg/kg a potentialisé les réponses locomotrices de la cocaïne et du MK-801 chez des souris, soulignant la complexité de l'interaction des récepteurs de la sérotonine 5-HT2C et du système dopaminergique dans le cerveau. Enfin, le prétraitement quotidien des animaux avec JJ-3-42 à 10 mg/kg n'a pas modifié la réponse d'une dose de 'challenge' de cocaïne chez les souris sensibilisées par rapport à une solution saline dans un protocole de sensibilisation de sept jours. Conclusion: Ces résultats confirment les effets positifs de l'agoniste du récepteur 5-HT2C JJ-3-42 dans la régularisation de différentes dimensions comportementales chez les animaux. Nos résultats démontrent des propriétés antipsychotiques et procognitives convaincantes pour JJ-3-42 dans divers modèles animaux de troubles mentaux. Ce composé a permis de réduire l'impulsivité et d'améliorer la sociabilité des animaux, sans signe de réponse anxiogène. Ensemble, nos résultats suggèrent que JJ-3-42 pourrait posséder des indications thérapeutiques dans plusieurs dimensions de troubles mentaux telles que la schizophrénie, la toxicomanie ou les troubles obsessionnels compulsifs. Notre étude implique que ce médicament pourrait éventuellement entraîner moins d'effets secondaires et un meilleur contrôle des symptômes négatifs et cognitifs chez les patients psychiatriques. Enfin, nos résultats indiquent que JJ-3-42 pourrait réduire les indices d'agression et d'impulsivité sans provoquer d'anxiété dans la population cible. Considérant un besoin crucial de développer de nouveaux médicaments ayant une meilleure efficacité thérapeutique et des effets secondaires moindres, les résultats de cette thèse pourraient éventuellement conduire à une amélioration substantielle du traitement des maladies psychiatriques.
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Subject
Serotonin.
Hormone receptors.
Dopamine.
Mental illness Treatment.
Sérotonine.
Récepteurs d'hormones.
Dopamine.
Maladies mentales Traitement.
Sérotonine.
Récepteurs d'hormones.
Dopamine.
Maladies mentales -- Traitement.